七天记者颜宏（左1）、辛克莱博士（右2）在生命科学发展趋势研讨会上 / 凯丽生活图片
七天记者 颜宏
3月18日至22日，全球膳食营养补充剂行业的领军企业，美国4E公司线上品牌“凯丽生活”在美国拉斯维加斯举办年度峰会。我有幸获邀参加峰会并与世界抗衰老之父、长期霸榜纽约畅销书榜首的《长寿·当人类不再衰老》（Life Span：Why We Age and Why We Don’t Have To）的作者、哈佛大学遗传学教授大卫·辛克莱（David Sinclair）博士在峰会上见面，就生命科学发展趋势进行了探讨。辛克莱博士指出人的衰老并不是不可抗的自然规律，而是一种可防可控的疾病。在他看来，衰老就像CD上可以擦掉的划痕，或者系统里损坏的软件，只需重新安装即可实现逆转，正如他在2019年出版的著作《Lifespan》中所说的那样。
辛克莱其人
辛克莱于1969年6月26日出生在澳大利亚新南威尔士州的圣艾夫斯（St Ives）。给他一生带来重要影响的祖母在1956年匈牙利爆发革命被镇压后辗转逃亡到澳大利亚，他的父亲将原来的姓氏Szigeti改成了Sinclair。辛克莱的父母都是生物化学家，工作很忙。辛克莱大部分的童年时光都是和祖母在悉尼郊区森林边的一栋房屋里一起度过的，而他的祖母是一个喜欢玩乐、自由奔放的人，希望人永远长不大。辛克莱从小就对未知的事情充满好奇，喜欢拆东西去了解来龙去脉。学习成绩优异的辛克莱在进入新南威尔士大学学习生物化学时，就认为总有一天科学会实现他祖母的想法，人们将永远保持年轻。在读博士时期的1993年，辛克莱遇到了到澳大利亚进行学术交流的麻省理工学院（MIT）研究与衰老调节有关的基因学教授瓜伦特（Leonard P. Guarente），这次会面激发了辛克莱申请其研究生并获得Guarente实验室博士后职位的愿意。就在同一年，加州大学旧金山分校的 Cynthia Kenyon 实验室发现秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）体内Daf-2单个基因突变就可以使这种线虫的寿命延长一倍，由此拉开了衰老分子调控机理研究的序幕。秀丽隐杆线虫是一种长度仅有1.5厘米、寿命平均2-3周的线虫，因其寿命较短，常被用来研究如何延长寿命。Cynthia Kenyon的研究发现，Daf-2基因被破坏之后不仅让线虫的寿命增加了一倍，还真正做到了延缓衰老，即到了正常线虫老年期的突变线虫还很年轻、活跃，而且有繁殖能力。这项研究使得Daf-2及其所在的代谢通路成为最早发现与长寿相关的基因之一。
年仅24岁就成为Guarente实验室博士后的辛克莱开始研究酵母的老化，他常常第一个进实验室，为了赶最后一班夜车才离开，每天都斗志满满，不知疲倦。当时的老龄化研究还处于起步阶段，算是一门边缘科学，但辛克莱决心推动其正统化并取得了突破性的发现，首次解释了酵母衰老的机制。其实早在1991年，瓜伦特尝试在单细胞有机体酵母中寻找有可能存在的长寿基因时，一种名为Sir-2的基因就出人意料地崭露了头角，在小鼠和人类中的对应基因被称为 Sirtuin-1，这为后续研究人类衰老过程奠定了基础。
1999年，完成博士学业后的辛克莱受聘哈佛大学医学院的遗传学助理教授。继续进行在Guarente实验室的研究——关于Sirtuins蛋白的发现和发展。Sirtuins蛋白通常处于休眠状态，但会被压力（如限制卡路里）激活，延长酵母的寿命。辛克莱决心找到一种物质，可以模仿酵母被限制热量后的效果。他筛选了大约20,000种化合物来进行酵母实验，直到有一天，一名团队伙伴打来电话称一种从红酒中发现的分子——白藜芦醇具有积极作用。于是他开始着手用不同的物质喂食酵母，结果发现喂食白藜芦醇的酵母多活了50%，这一发现是辛克莱学术生涯的一座里程碑。
2003年9月，辛克莱与团队伙伴Howitz等人在顶尖杂志《自然》（Nature）发表了一篇引发高度关注的论文，报告称白藜芦醇等多酚能激活人类的Sirtuins 1，从而延长细胞的寿命。辛克莱关于白藜芦醇的言论更是闻名，如“白藜芦醇是能找到的一种神奇分子，一百年后，人们可能每天都服用这些分子来预防心脏病、中风、脑部疾病和癌症。”2004年，辛克莱尔收到慈善家Paul F. Glenn的500万美元捐款，成立了Paul F. Glenn衰老生物机制实验室，他作为创始董事并执掌这个实验室至今。
同一年，在生物技术连环创业家Christoph Westphal的资助下，辛克莱创办了一家名为Sirtris Pharmaceuticals的公司，以白藜芦醇为灵感开发临床药物。当时，几乎没有抗衰老医学领域的科学家创办公司，辛克莱开创了学术和商业相结合的先河，后来这家公司在2007年上市，在2008年以7.2亿美元的价格被GlaxoSmithKline收购，成为其子公司。不过这个时期有关白藜芦醇的研究成果还主要停留在科学领域，并没有在公众层面产生特别大的影响，但这一切在2006年发生了彻底改变。辛克莱和Joseph Baur联合发表在《自然》上的论文的《白藜芦醇的潜在治疗：体内证据》（Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence）引发轰动，引发数十家媒体的关注，并登上《纽约时报》头版。媒体连篇累牍的报道，加上辛克莱在镜头面前展现出的迷人风采让他一夜成名，从一名在实验室里埋头苦干的科学家，变成了一个在街上随时能被认出的名人，成了长寿领域的宗师，被誉为“抗衰来之父。”
白藜芦醇让辛克莱名利双收，也给他的研究带来质疑。他Guarente实验室的两位前同事发表了一篇论文，称无法重复白藜芦醇实验结果，辛克莱的结论可能是错误的。世界最大的制药公司辉瑞的科学家不仅声称辛克莱在白藜芦醇上的研究结论可能是错误的，还称他关于Sirtuins基因的整个理论可能都是错误的。来自各个方面的质疑一度让他的实验室只剩下4人，但坚持人生永不言败信条的辛克莱只躺在床上消沉了一个星期后，就回到实验室去证明反对者是错误的。最终他在2013年发表的一篇论文为这场争端画上了句号：论文证实通过基因工程改变Sirtuins上的一个氨基酸时，白藜芦醇对细胞没有作用；而在表达完整Sirtuins的对照细胞中，白藜芦醇确有作用，也就是说白藜芦醇激活Sirtuins的说法是正确的
在探索抗衰老领域奋勇前行的辛克莱又在2013年12月在顶级刊物《细胞》（Cell）杂志上发文称，一种广泛存在于日常食物中的名为 NMN （Nicotinamide mononucleotide ，烟酰胺单核苷酸，一种维生素B3的衍生物）的物质可以转化为体内的 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），从而调节所有细胞的线粒体或能量代谢，让人体维持年轻态。2017 年 3 月的《科学》（Science）上，他发表的文章提出了一种逆转衰老的简洁办法：通过补充NMN来增加 NAD+。因为NAD+是大分子，人体无法直接吸收，从发现NAD+的100多年里，研究人员一直在找补充NAD+的办法，始终没有找到，直到NMN的发现。在2019年出版的畅销书《长寿·当人类不再衰老》中，辛克莱向公众介绍他的研究成果以及如何开发潜力，延长生命。
辛克莱不仅是一位研究成果卓著的科学家，还是一位活跃的科普作家和公共演讲者，他经常和合作伙伴、营养学者、研究长寿健康的Serena Poon在世界各地巡回演讲，在各种场合与公众分享他对健康和长寿的观点和见解，可简短概括为一句话：“衰老是一种疾病，一种可以治疗的疾病。”
抗衰老趋势
辛克莱博士在拉斯维加斯的演讲中展示了抗衰老领域的全新前景——利用基因治疗诱导神经节细胞重新编程，恢复年轻时的表观遗传信息，从而使得视神经能在损伤后再生，并逆转青光眼和衰老造成的视力下降。辛克莱和他领导的60人团队已经用这个被命名为“Reviver”的年龄逆转技术在非人类灵长类动物身上进行了测试，以观察它是否安全并能像小鼠一样治疗失明，试验取得了良好的结果，明年将进行人体试验。
在这个研究团队看来，所有生物都会随生长时间的推移丢失遗传信息，细胞功能逐渐丧失。使用被称为 ICE（用于表观基因组的可诱导变化）的转基因小鼠系统，研究人员已经证明了修复非诱变 DNA 断裂的过程加速了与年龄相关的生理、认知和分子变化，包括表观遗传的侵蚀，细胞能力的丧失、细胞衰老等。也就是说通过异位表达进行的表观遗传重新编程可恢复年轻基因表达的模式。未来的某一天，我们可能只需要服用一颗小小的药丸，就能让人长期保持年轻态。
辛克莱还表示他研究的目标始终是减缓和逆转人体衰老，通过解决病因而不是症状来治疗疾病。在新冠病毒疫情爆发之前，他认为自己的理论可能需要至少20年时间才能得到普遍的认可，但新冠病毒疫情的到来加速了人们的认知，连世界卫生组织也开始把衰老列入疾病的范畴，而他的研究已经证明抗衰老比治疗癌症还容易，在我们有生之年完全有希望治疗衰老，终结衰老，度过一个没有疾病或不能自理的人生。
当然抗衰老不等于抗死亡，不要混淆这两个概念。死亡是生命进化的需要，有生有死才有自然选择，才能实现优胜劣汰，才能完成进化进级，而永生意味着进化的停滞。所以无论能活多久，只要还在进化，死亡就是必需的。现在人类的最大寿命被限定在约为120岁，是因为人类的细胞分裂次数是50次，平均每次分裂周期为2.4年。随着辛克莱博士这样的科学家在生命科学领域研究的进步，海弗里克极限已经被打破，人类自然寿命的上限将会延伸到150岁，乃至180岁。
而衰老与死亡不同，衰老不是进化事件，是一个生物从个体成熟到死亡之间的时间过程，具有其独特的时空特性。从时间上看，衰老是一个发展的过程，是从繁殖后到生命终结之间的一个经历（如初老期、中老期、长寿期等各种分期方法）；从空间上看，衰老是一种变化的状态，由多种不断变化的因素交织而成（如健康、亚健康、疾病、失能等）。衰老的时间过程可以压缩（增加健康寿命时长），衰老的空间状态也可以改变（减少疾病和失能状态），这就是抗衰老。除了生命科学进步带来的抗衰老办法，还有没有日常生活中就可以进行的抗衰老办法呢？有，而且很简单，就是俗话说的“管住嘴、迈开腿”。正如辛克莱博士在书中强调的，如果让我给出延缓衰老、促进健康的唯一建议，就是少吃一点，每天少摄入一些卡路里；如果再加一条，就是每天锻炼10分钟；如果挨饿还可以承受就再加一条再少穿点儿，保持肌体凉爽。总结起来就是“逆境中求生存”，能吃饱偏要饿着点儿，能穿暖偏要冷着点儿，能舒适偏要累着点儿，其统一的机制都是激活人体内最原始的生存回路。
早在1935年，研究人员就发现喂食热量限制饮食的小鼠比采用普通饮食的小鼠寿命最多延长 50%。这种低热量引起的寿命延长发生在几乎所有的生物体中，是一种古老的生存策略。在环境尤其是营养条件恶劣的时候暂时蛰伏起来等待环境的改善以便繁殖可以顺利进行，延长寿命并不是初始的目标，只是生物为了等待合适的发育和生殖机会而采取的权宜之计的副产物。
随着人民生活水平的提高和老龄化进程的加快，追求长寿已经成为一个巨大、迅速发展的朝阳产业，也是生物科技财富的潜在宝库，而推广抗衰老理念和产品是“世界上第二古老的职业”，不同之处在于，现代科技进步终于跟上了观念的步伐。