与病毒抢时间 特效药疫苗在路上

七天记者 颜宏

新冠病毒目前为止已经波及世界上188个国家和地区,确诊病例近500万,死亡近32万5千人,堪称史上最严重瘟疫之一。这场没有硝烟的战争极大地改变了人类熟悉的生活和世界,也将改变社会发展的进程。在各国政府和民众努力抗击疫情的同时,科研战线的抗击也在争分夺秒地进行,全世界不分国家、不分种族的科研人员都在拼尽全力研究如何控制病毒感染、传播,寻找治疗方法,不断在检测方法、疫苗、特效药研究等各个方面取得或大或小的突破,这其中,作为疫情最早爆发的中国在多个方面为全球战“疫”取得先机。

根据世界卫生组织的数据,从1月开始的全球疫苗研发竞赛,到目前已经有100多个针对新冠病毒的疫苗逼近或进入临床阶段,8只率先进入临床人体试验的疫苗中,4只来自中国,2只来自美国,1只来自德国,1只来自英国。

强效药或在秋季普及

以北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心ICG((Beijing Advanced Innovation Center for Genomics,)主任谢晓亮为首的团队,利用高通量单细胞测序技术,在COVID-19康复期患者血浆中筛选出针对新冠病毒的多个高活性中和抗体。动物实验已证明这种中和抗体有望成为治疗COVID-19的强效药,同时还可提供短期预防。

左起:北京大学的耿晨阳、曹云龙、谢晓亮;北京佑安医院的粟斌、郭向华

根据谢晓亮团队在科学杂志《细胞》(Cell)上发表的论文,新冠病毒感染康复期患者的血浆当中包含了由适应性免疫反应产生的中和抗体,把中和抗体用作治疗手段时,对COVID-19轻症和重症的患者都有明显的临床症状改善。这一发现被誉为“让大家看到了开发出首个新冠肺炎强效药物的希望,也为人类最终战胜新冠病毒带来了曙光。”

由于新冠病毒(SARS-CoV-2)是新发现的病原体,还没有临床特效药物,只能在现有的1000多种临床药物中筛选。目前全球列在特效药“候选名单”的药物有70多种,包括那些治疗疟疾、埃博拉病毒、艾滋病和类风湿等疾病比较有效果的药物,如曾被美国吹嘘为神药的美国吉利德(Gilead)公司研发的抗病毒药物“瑞德西韦”(Remdesivir)以及让世界震惊的、美国总统特朗普作为预防服用的抗疟疾药羟氯喹(hydroxychloroquine)等,但这些旧药新用,针对性不足,目前临床试验显示疗效有限。

另一种被科学界验证有效的治疗办法是利用痊愈患者的血浆。血浆作为血液的重要组成部分,其主要作用是运输维持人体生命活动所需的物质,以及体内产生的废物等。血浆一般会携带一些重要的物质,包括各种抗体、补体、凝血因子、各种离子以及包含氨基酸、葡萄糖、维生素、白蛋白的营养物质。血浆疗法的原理就是利用痊愈患者产生的抗体来治疗其他的感染患者。

其实血浆疗法的历史由来已久。早在十九世纪人们就发现,恢复期患者的血浆对于治疗白喉和破伤风有效,感染过某些传染病而又幸存下来的人,能对再次感染产生一段时间的免疫力,有时甚至是永久性的免疫。这也是疫苗免疫的基础。血浆疗法在二十世纪上半叶被广泛用于治疗各种疾病,如麻疹、腮腺炎、肺炎、休克、严重创伤、其他严重感染等。在近几十年发生的SARS病毒、埃博拉病毒、H5N1禽流感,以及中东呼吸综合症(MERS)等疫情时都有使用。在这次新冠病毒疫情中,无论是在中国、美国还是韩国、新加坡等国家,使用血浆疗法的试验都显示疗效显著,但由于不能大规模地生产血浆,血浆疗法的用途受到限制。

谢晓亮团队利用其在单细胞基因组学的专长,联合北京佑安医院,从60位康复期病人身上筛选出8558种病毒蛋白结合抗体序列,成功找出14株高活性的中和抗体。其中编号为BD-368-2的抗体表现突出,把这种中和抗体注入感染的小鼠体内,5天后病毒载量就减少2500倍,还可完全抑制小鼠的病毒感染,达到预防效果。

谢晓亮指出“中和抗体将成为战胜疫情的强效药。如果疫情冬天反复,我们的中和抗体届时可能已经问世。”而这是完全现实的说法,根据报道,与谢晓亮团队联合攻关的上海药明生物正在为临床实验生产GMP(Good Manufacture Practice)级的药物,预计七月完成。由于中国国内病人数量很少,临床实验将在北京丹序药业有限公司协调下,在澳大利亚等国家进行。如果一切顺利,秋天时就有了针对新冠病毒的特效药,人们就可以恢复正常生活了。

在美国政客甩锅、抹黑中国的大背景下,谢晓亮特意强调新冠病毒没有国界,科学研究也不应有国界,人性更不应该有边界。他还从自己的个人经历出发,强调中美合则两利、惠及世界,而不像一些美国人所认为的中国是唯一受益者。2018年,被誉为单分子酶学的创始人、单分子生物物理化学的奠基人之一、相干拉曼散射显微成像技术和单细胞基因组学开拓者的谢晓亮在留美33年后选择回到母校北京大学任教,现为北京大学李兆基讲席教授、北京大学理学部主任、生物医学前沿创新中心主任、未来基因诊断高精尖创新中心主任。

中加合作研制疫苗

5月13日,联邦卫生部宣布,批准中国公司康希诺生物股份公司(CanSino Biologics Inc,以下简称康希诺)与加拿大国家研究委员会NRC(National Research Council of Canada)开展合作,在蒙特利尔生产康希诺的新冠候选疫苗。NRC成立于1916年,是加拿大政府负责科学技术研究和开发的国家殿堂级科学机构,相当于加拿大的中科院。

5月18日,康希诺发布的公告称,这款名为“Ad5-nCoV”新冠疫苗是与中国军事科学院生物工程研究所的陈薇团队联合开发的,属于腺病毒载体疫苗,其工作原理是让腺病毒带上新型冠状病毒的特殊致病抗原而进入人体细胞,从而合成针对新冠病毒的抗体。目前已经在国内进行了一期和二期临床试验,由于疫苗的保护效力需要在处于疫情爆发中的国家进行,所以将在加拿大进行三期临床试验,下个月就会在位于哈利法克斯的加拿大疫苗中心进行人体试验。

腺病毒载体疫苗技术相对成熟,2014年,陈薇团队就是用这种技术开发了中国首个、世界第三个进入临床的埃博拉疫苗。这款疫苗可同时激发人体细胞免疫和体液免疫,在体内产生良好的保护作用,同时采用无血清高密度悬浮培养技术,确保了制品的安全性。研发团队还突破了病毒载体疫苗冻干制剂的技术瓶颈,在世界范围内首创适于2—8℃长期储存,可在37℃环境下稳定存储3周的疫苗,以适应应急状态下,特别是高温地区运输和使用需求。

说到这个成就就不能不提这家与加拿大很有渊源的康希诺公司。这家于2009年在天津滨海新区注册成立的创新公司,四位创始人都有在加拿大学习、工作的经历,总裁宇学峰更是在麦吉尔大学获得的博士学位,在蒙特利尔生活了10年之久。所以他们创立的公司英文名字CanSino既是康希诺的音译,也代表了中国(Sino)和加拿大(Canada)元素的结合。

宇学峰自1996年进入加拿大著名的生物公司Ibex Technologies担任科学家,两年后跳槽到专门生产疫苗的赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)公司,2006年,已经成为该公司全球细菌疫苗开发总监的宇学峰被派回中国为制定中国市场战略进行前期的行业调研。而这一次回国,让宇学峰开始意识到中国疫苗产业与国际水平的巨大差距,他此前从没想过国内疫苗行业在生产技术和产业转化上有如此明显的缺口和不足。

中国是全球最大的人用疫苗生产国,但长久以来,全球疫苗产业被葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、默沙东(Merck Sharp & Dohme)、赛诺菲巴斯德以及辉瑞(Pfizer)所垄断,四大巨头的合计年销售额占全球市场总额的80%以上,重大疫苗产品几乎全部来自这四家跨国公司。面对生产技术的鸿沟和巨大的市场需求让宇学峰觉得必须做点什么,回国创业的想法越来越强烈。于是他先后找到了邱东旭、朱涛和毛慧华,都是当时大型跨国药企负责疫苗研发的技术骨干,经过几次的酝酿和讨论,他们最终决定,回国创办一家有特色的疫苗产业升级换代的创新企业。

自2009年创办以来,康希诺的第一桶金是通过技术转让与技术授权获得的,而由这些技术开发的疫苗产品也都陆续获得了国家食品药品监督管理总局CFDA的《药物临床试验批件》,技术实力得到验证。到了2011年才得到了首轮3000万的融资,有了第一轮的基础,接下来的几轮融资也变得水到渠成。2017年4月,康希诺完成了4.5亿元的新一轮融资,完成这轮融资后,康希诺的股权融资总规模接近8亿元。同年10月, 3.8万平米的疫苗产业化基地正式落成,一座现代化的疫苗生产工厂开始运行起来。

不过在2017年之前,康希诺投入巨资在疫苗研发和临床实验上,研发管线包含十几个新型疫苗,涵盖了肺炎、肺结核病、埃博拉病毒病、脑膜炎、百白破、宫颈癌等12个疾病领域,连年亏损,而且亏损金额越来越大。直到2017年,这个默默无闻的海归创业公司通过生产埃博拉疫苗一战成名,同默沙东、强生、葛兰素史克三大跨国药企巨头分庭抗礼。

也正是由于研制埃博拉疫苗,康希诺自2013年开始和NRC合作。NRC设计和开发的HEK293细胞系曾获得康希诺生物的认可,被用于开发抗埃博拉病毒的疫苗。这种细胞系可作为“活细胞工厂”来生产任何的疫苗产品,这次的新冠病毒疫苗也将使用这一细胞系来生产。

NRC负责生命科学研究的副主任Roman Szumski表示,加拿大联邦政府为此批准了4400万加币的研究经费,如果一切顺利的话,可以在12-15个月内实现彻底商业化。

康希诺四位联合创始人,从起:毛慧华、邱东旭、朱涛、宇学峰

NRC表示,一旦证明这种疫苗的有效性,在蒙特利尔的设施可以直接提供一定数量的疫苗,提供给紧急需要的领域。但蒙特利尔的产能不可能满足全加拿大范围内的需求,下一阶段的工作重点之一是寻找更多的生产力。

随着人类对新冠病毒认识的不断加深,来自科学界的好消息不断,相信全世界最聪明的大脑联合起来一定能找到对抗病毒的方法,最终恢复人们正常的生活和社会经济活动。

 

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