【本期导读】
- 武汉封城让中国新冠病例减少70多万
- 破百万！全球新冠疫情数据为何如此惊人
- 不用疫苗也能预防新冠病毒感染吗？
- “复阳”“无症状”……新冠病毒为何如此诡异
- 从蝙蝠“百毒不侵”中找答案：发现新冠病毒抑制剂
武汉封城让中国新冠病例减少70多万
3月31日，《科学》在线发表了一篇报告性论文，回溯了新冠疫情暴发的前50天，新冠病毒在中国的传播形势，以及管控措施如何最大限度地降低了疫情传播。研究按照2019年12月31日~2020年2月19日期间，疫情最初50天的传播时间，分析了新冠疫情的流行病学传播趋势。数据来自每个城市报告的新冠病例、武汉市430万人流动信息，以及各城市实施防控措施的时间和类型。
该研究由北京师范大学田怀玉团队联合英国牛津大学、美国普林斯顿大学、中国军事医学科学院等15个中外团队完成。总体来说，研究得出了以下具有借鉴性的结论：
1.武汉封城让新冠病毒传播到中国其他城市的时间平均推迟了2.91天。
2.在疫情暴发的第一周中，越早开始进行严格管控的城市报告的病例就越少。
3.管控市内的公共交通，关闭娱乐场所，禁止公共聚集显著降低了感染病例数量。
4.封城以及全国性的应急响应和防控措施让确诊病例数减少了数十万。
（环球科学）
破百万！全球新冠疫情数据为何如此惊人
世界卫生组织总干事谭德塞在3日的例行记者发布会上宣布，全球累计确诊病例已超百万，累计死亡病例超5万。目前，疫情已蔓延至全球200多个国家和地区。
数据何以如此惊人？
认知不够
按世卫组织卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安的说法，今天的疫情其实是至少两周前感染情况的集中体现。虽然目前各国都已出台空前严格的抗疫措施，但要看到显著效果仍需时日。
换句话说，两周甚至更早之前，不少国家的政府和民众对疫情威胁认知不够，未能采取足够有效的防控措施。
以最新的疫情“震中”美国为例。美国《科学》杂志1日一篇文章用“支离破碎、混乱不堪”来形容美国的疫情应对工作。文章指出，美国“缺乏强有力的全国性协调”，“政治领导人发出的保守信息”给抗疫带来困扰。事实上，直到3月11日晚间，美国总统特朗普在全国电视讲话中仍在向国民传达疫情并不严重、感染风险“非常、非常低”的信号。
美国领导层对疫情尚且“轻描淡写”，普通公众对疫情的认知自然大打折扣。《纽约时报》1日报道，两周前得克萨斯大学奥斯汀分校约70名学生还在春假期间举行派对，如今44人新冠病毒检测呈阳性，更多学生正接受检测。
不只是美国，其他一些国家民众对疫情的严重性也同样缺乏足够认知。英国广播公司在3月12日的报道中提到，“当意大利北部地区开始设定隔离区时……很多30岁以下的年轻人继续像平常一样外出活动，包括周日去海滨晒太阳吃海鲜”。
检测不足
随着各国检测范围扩大和检测效率提高，全球病例数猛增，这也正说明此前检测的严重不足是造成疫情恶化的重要原因。
2月中旬，美国每百万人中只有约2.4人接受检测。相比之下，与美国几乎同时期确诊首例病例的韩国，当时每百万人中有154.7人接受检测。此后至3月初，随着美国扩大检测范围，确诊人数迅速增加。但截至3月28日，美国每百万人中仍只有2250次检测，是韩国近三周前检测人数的2/3。目前美国已为大约100万人做了新冠病毒检测，每天检测量达到10万份样本。
在疫情严重的欧洲，缺乏检测试剂盒和快速检测方法仍是各国面临的难题。据英国《金融时报》3月20日报道，新冠病毒RNA提取试剂盒的供应链已达到极限。
相比较而言，德国似乎是目前欧洲疫情防控最得力的国家。据英国《卫报》2日报道，疫情在德国造成的病亡率约为0.5%，世界范围内约为4.7%，这是因为德国很早就开始检测且检测范围大。
资源紧张&管理欠缺
上海市医疗救治专家组组长、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏认为，病亡率主要取决于疾病管理以及医疗资源管理。当数万人同时患病，最大的问题是医疗机构床位被占满，导致重症患者难以入院从而造成高病亡率。
在疫情严重的意大利和西班牙，医疗资源不足，加之两国人口老龄化等问题，是病亡率高的主要原因。据《纽约时报》报道，意大利是欧洲人口老龄化程度最高的国家，65岁及以上年龄人口占比达23%，该国许多死亡病例都是八九十岁的老年人，他们感染病毒后更易诱发致命并发症。西班牙同样老年人口众多，且养老院缺乏足够的医疗资源。
而德国病亡率低正是得益于充沛的医疗资源和高效管理，以及及早采取措施等因素。
要严防松懈
瑞安30日表示，意大利和西班牙疫情近日出现趋稳迹象，说明此前采取的社交疏远、“封城”等严格防控措施有效，但要使新增病例数上升曲线调头往下，仍需持续加大应对力度。
瑞安说，通过社交疏远措施，确诊病例的接触者数量明显减少，这意味着与两周前相比，处于感染风险的人数已大量减少。再加上持续对社区病例的检测和隔离，人们其实已能够抢在病毒进一步扩散前采取措施。
对于疫情在全球或某一国范围内何时能到达拐点，瑞安此前已多次表示无法预测。他强调，光靠“封城”远远不够，还必须持续推进公共卫生措施来“压制”病毒，因为病毒不会自动退却。（新华网）
不用疫苗也能预防新冠病毒感染吗？
在最近出版的《细胞》杂志的一篇论文中，一支跨国研究团队提出了一种预防新冠病毒感染的新思路。作者们在论文中指出，先前的多项研究均暗示ACE2在新冠病毒引起的疾病里，扮演了重要而复杂的角色。一方面，ACE2是新冠病毒进入细胞所识别的受体。在小鼠模型里，ACE2表达水平越高，疾病就会越严重；另一方面，ACE2还有一定的保护作用。如果ACE2表达水平很低，小鼠的肺部损伤就会更严重。
这些观察让研究人员们产生了一个大胆的想法——使用体外纯化的重组人类ACE2蛋白，能不能预防新冠病毒的感染？这背后的逻辑很简单：新冠病毒会识别并结合人类ACE2蛋白。从外部加入的这些蛋白就像磁铁一样，会把新冠病毒给“吸走”，让它们无法入侵细胞。这样一来，我们不就能削弱病毒的人体感染力了吗？
为了检验这个想法，研究人员们先是分离出了新冠病毒，再用它们去感染培养的细胞。有意思的是，如果病毒在感染细胞之前，先和重组人类ACE2蛋白接触30分钟，这些病毒的感染能力就会明显削弱。研究人员估计，削弱的幅度大约为1000-5000倍。相反，如果加入的是新冠病毒无法特异结合的鼠类ACE2蛋白，就无法起到抑制新冠病毒感染的效果。
总之，这些结果表明可溶性的ACE2有望抑制新冠病毒，防止它们进入细胞。在各种“老药新用”迟迟得不到临床验证，疫苗又需要12-18个月才能诞生的当下，这项研究无疑带来了一种预防病毒感染的新思路。当然，仅凭这些细胞实验和类器官实验的结果，是远远不够的。为了验证它的预防潜力，我们还需要进行更多的探索。 （环球科学）
“复阳”“无症状”……新冠病毒为何如此诡异
新冠病毒似乎像一个诡异的幽灵，疫情初期的凶猛、中期的“复阳”、后期的“无症状”，一直让人捉摸不定。不过，相关专家对《中国科学报》表示，这些看似诡异的现象，背后都可以寻找到释疑的依据。
愈后 “复阳”
为何一些新冠肺炎患者经过治疗后，出现了“复阳”的现象？对此，刚刚结束支援武汉汉阳区医院任务的山东潍坊卫恩医院院长魏春华在接受《中国科学报》采访时表示，其实，相当一部分患者是假“复阳”真“假阴”，患者实则是核酸检测误差引起的“假阴性”，实际上是患者体内病毒并未清除，只是出院前核酸检测未检出。
为何没有在患者出院前检出呢？魏春华解释，首先是试剂盒的问题，由于这次疫情来势汹汹，导致试剂盒需求量大，审批不严格。新冠病毒试剂盒这种与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂，按国家法规，属于体外诊断试剂的第三类，也就是医疗器械中的最高审查级别。鉴于当时的疫情，药监部门加快了新冠病毒试剂盒的审批流程，从过去至少要2~3年，缩短到几天。“这种情况下，试剂盒质量肯定存在良莠不齐”。
据中国疾控专家介绍，评价试剂盒的质量，主要有三个指标：特异性、灵敏度和重复性。这三个指标中，最重要的是灵敏度，这也是各种不同试剂盒质量差异的核心所在。
其次是采样问题。核酸检测主要采集咽拭子，新冠病毒主要位于肺、气管、支气管等下呼吸道部位，而鼻咽和口咽在上呼吸道。发病早期上呼吸道有一些病毒，晚期比较少，咽部可能有病毒残留，但不一定能采到。
最后，核酸检测需要病毒达到基本量才能测出来，相比上呼吸道，下呼吸道中的病毒含量更高，因此不管检测几次，从上呼吸道取样都可能出现假阴性。
“‘复阳’也可能是体内检测出病毒片段或者死病毒，这不代表患者尚未治愈或病情反复”。魏春华表示，“复阳”还可能是患者间歇性排毒，在患病末期，病毒含量较低，患者也很可能没有咳嗽、打喷嚏等症状，这时是否能够造成传染，目前还不得而知。从目前观察到的情况，复阳的患者，还未有报道引起传染的案例。
再度“肺炎”
采访中，驰援武汉汉阳医院的医生、青岛思达心脏病医院医生魏勇提供给记者这样一组数据，对90例新冠肺炎患者14天后复查，仅发现1例患者再度出现发热、咳嗽及肺炎表现。
该患者于1月26日确诊为新冠肺炎，经过治疗临床症状缓解，核酸检测两次阴性，于2月11日达到出院标准出院，出院后一直无发热、咳嗽等不适。不过， 3月14日，患者出现发热，胸部CT出现毛玻璃影，白细胞总数正常，淋巴细胞位于正常低限，而核酸检测阴性，抗体检测IgM±、IgG+。
患者感染病毒后，体内一般会产生IgM和IgG抗体。IgM抗体是人体感染病毒后最早出现的抗体，一般感染3~5天后产生，提示新近发生感染，可用于感染的早期诊断，疾病康复后很快消失。
IgG抗体是具有保护性的抗体，感染病毒后两周开始产生，持续时间较长，有可能终生携带，表示已经感染过病毒。IgG数值越高，表示抗体越多，对病毒的抵御能力越强。
IgM和IgG抗体均为阴性，表示没有感染，或感染了未产生抗体；均为阳性，表示新近感染过，体内还有病毒；IgM是阴性、IgG是阳性，表示患者在康复期，已产生抗体，是安全的。
“从免疫学角度看，IgM±降低、IgG+升高表明机体对病毒感染的保护作用已经产生。”魏勇说，新冠肺炎患者治愈后，机体免疫功能尚未完全恢复，有可能罹患其他病原体感染，如其他病毒性肺炎。并没有证据表明该患者为新冠肺炎复发。
“无症状”感染
对于无症状感染者，中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友在国务院联防联控机制新闻发布会上提供了一项浙江宁波疾控中心开展的研究，该研究显示，从个体水平看，无症状感染者的传播效率约相当于确诊病例的三分之一；从群体水平来看，由无症状感染者传播的病例占总发病人数的构成比只有4.4%。
“也就是说，无症状感染者对疫情的扩散贡献比较小。”吴尊友表示，现在的措施能够及时发现、控制无症状感染者，由无症状感染者造成疫情流行的可能性很小，不会造成社会层面的扩散。
但结合当下全国各地出现的无症状感染者，考虑在湖北地区会有这样的隐形感染人群的存在，驰援武汉医疗队员、山东潍坊卫恩医院中医科主任邱斌提供的127名支援汉阳医院新冠一线医务人员进行的新冠抗体检测结果显示，其中武汉以外地区驰援队员111名，核酸检测及抗体检测全部阴性；武汉当地某医疗机构支援队员16名，有3名新冠抗体检测IgG阳性，核酸阴性，而他们没有发生新冠肺炎。
邱斌医生说：按照这个数据提示，湖北当地确实存在曾经的无症状感染者，按照当地医务人员的3/16的比例不可小觑，目前这样的人员有多少值得关注。
另外，新冠患者出院后是否具有传染性也备受社会关注。据中日友好医院教授曹彬团队的研究数据称，新冠肺炎病人平均的排毒时间是20天，最长的病人排毒时间为37天，而这一组病人平均的住院时间达到了24天。
目前，国家制定的出院标准，病人在出院以后还需要继续集中隔离14天。邱勇表示，这样的方案相对患者出院回家是安全的。
“我们曾经复查新冠肺炎患者新冠病毒抗体检测结果显示，集中隔离14天后仅有5.62%的患者出现IgM、IgG均呈阳性。出院14天后仅有1例再度发生肺炎，因此目前出院隔离后患者传染可能性很小。”邱斌说。（中国科学报）
从蝙蝠“百毒不侵”中找答案：发现新冠病毒抑制剂
北京时间3月31日，清华大学结构生物学高精尖创新中心、杜克-新加坡国立大学医学院、中国疾控中心、中科院动物研究所、美国杜克大学的研究团队联合在论文预印本网站BioRxiv在线发表了一项最新研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该研究尚未经同行评议。
研究团队通过对蝙蝠细胞的两万多个基因进行系统全面的筛查，确定了数十个病毒复制所依赖的关键蝙蝠基因，并发现了一个共同的新的宿主基因MTHFD1。进一步的研究发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类相应组织的细胞要低很多，这可能和蝙蝠适应飞行生活的生理变化有关。研究团队最终发现宿主蛋白MTHFD1的抑制剂carolacton可有效抑制新冠病毒复制。
人类需要广谱抗病毒药物
从SARS、埃博拉到2019年的新冠肺炎(COVID-19)，病毒引起的传染性疾病一直是严重危害全球健康的主要病种之一。这些疫情发展史更让我们深刻体会到当务之急是对于广谱的抗病毒药物的研发。
广谱抗病毒药物对于新发突发病毒感染的应急性治疗可以救重症病人于危难，对于降低死亡率和缓解疫情有不可估量的作用。
然而，传统的抗病毒药物以病毒蛋白作为靶点，它们在应对不断出现的多种不同类别的病毒时很难发挥作用，而且病毒也很容易通过突变自身基因而产生耐药性。
相比之下，由于多种病毒在细胞内复制需要很多共同的宿主蛋白才能完成复制周期，所以针对病毒复制依赖的宿主蛋白的新型抗病毒药物可能具有广谱性和不易产生耐药性的优点。
论文中提到，蝙蝠是埃博拉病毒、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴病毒属和新冠病毒等病毒的天然宿主。研究团队试图从蝙蝠基因组分析入手，使用领先的功能基因组学方法，系统地寻找病毒生命周期依赖的宿主因子，通过理解病毒-宿主因子的相互作用的分子机制来寻找新的抗病毒药物靶点。
蝙蝠为何“百毒不侵”？
蝙蝠属于哺乳动物门翼手目，是唯一能真正飞行的哺乳动物。近年来诸多大规模致死疫情都和蝙蝠发生着千丝万缕的联系，而蝙蝠也已经被公认为新兴病毒最重要的天然“蓄水池”。
作者们提到，2003年的SARS、2014年的埃博拉以及2019年末开始暴发的的新冠肺炎均给世界各地带来了巨大的经济损失和心理恐慌。诸多证据支持蝙蝠是这些致病病毒的共同的天然宿主，病毒从蝙蝠到某个中间宿主传播最终导致了疫情的大规模暴发。
然而，令人不解的是，虽然蝙蝠可以携带多种致病病毒，但是这些病毒却不会对蝙蝠造成明显的症状。蝙蝠对病毒的高度耐受性可能也是其能携带并传播多种病毒的重要原因。
中科院武汉病毒研究所研究员周鹏曾在接受澎湃新闻记者（www.thepapr.cn）采访时表示，“从免疫学角度来说，蝙蝠的免疫系统还是很独特的，它是唯一一个会持续飞行的哺乳动物，飞行这种能力就造成它很多基因和人或者其他哺乳动物的基因不一样，这些不一样的基因很多就是和抗病毒、免疫系统相关的。”
周鹏等人此前也证实，蝙蝠体内总是保持了一定量的干扰素表达。干扰素是一个很关键的抗病毒蛋白，如果它在身体中总是保持“低量”，就相当于动物本身具有“全天候保护”的防御机制。
“我们现在初步的结论是它的免疫通路会保持一定量的防御状态，但不会免疫过激。像人感染SARS等病毒最后会死于过度的炎症反应，但是蝙蝠的炎症反应和先天免疫不会过激，所以它也不会受到损伤。”
周鹏等人此前也提到过类似思路，研究蝙蝠携带病毒而不患病这一独特之处，有望让人类从中学习如何对抗病毒。
作者们认为，蝙蝠的生理学研究和基因组测序结果为解释其耐受病毒的能力提供了多种解释，而功能基因组学筛选可以帮助我们进一步理解病毒感染蝙蝠细胞所需要的宿主因子。
两万多个基因筛选：蝙蝠与人类的病毒感染机制有何不同？
基于以上背景，研究团队建立了第一个蝙蝠（黑妖狐蝠,Pteropus alecto）的全基因组CRISPR敲除文库并完成了黑妖狐蝠肾上皮细胞（PaKi细胞）的流感病毒感染的全基因组CRISPR筛选，从中找到了20多个病毒复制所依赖的宿主因子（图一）。
与此同时，杜克-新加坡国立大学医学院的王林发课题组用RNA干扰（RNAi）的方法进行了蝙蝠细胞针对腮腺炎病毒感染的筛选，找到了数十个病毒依赖的宿主因子。
通过对两个课题组的筛选结果进行比较，研究团队发现其中都包括细胞内吞作用和蛋白分泌通路的重要基因，这些跟人类细胞的病毒感染是类似的，说明蝙蝠细胞和人类细胞的病毒感染对这些通路的依赖是保守的。
除此之外，两组筛选都发现了一个共同的新的宿主基因MTHFD1。MTHFD1编码亚甲基四氢叶酸脱氢酶，是DNA和RNA的组成成分嘌呤碱基从头合成的重要代谢酶。
非常有意思的是，以前的工作在人体细胞的全基因组筛选病毒宿主因子都没有发现MTHFD1。进一步的研究发现蝙蝠细胞的MTHFD1表达水平比人类相应组织的细胞要低很多，这可能和蝙蝠适应飞行生活的生理变化有关。
总体来说，研究团队通过对蝙蝠细胞的两万多个基因进行系统全面的筛查，确定了数十个病毒复制所依赖的关键蝙蝠基因。这些基因在蝙蝠和人类中功能是保守的，但是基因表达水平的物种差异可能决定了病毒感染的不同的病理结果。
发现抑制剂carolacton
研究团队进一步发现，RNA病毒包括腮腺炎病毒、马六甲病毒、寨卡病毒等都对MTHFD1的缺失非常敏感，而MTHFD1的抑制剂carolacton对于上述病毒的复制有非常强的抑制作用。这个现象在蝙蝠和人类细胞都很显著。
Carolacton是一种天然产物，被作为抗生素候选分子用于抑制细菌的菌膜生成。
令人欣喜的是，通过与中国疾控中心合作，研究团队发现carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人体细胞中的复制，而且抗病毒有效浓度远远低于细胞毒性浓度，展示出了良好的成药性。
蝙蝠的基因筛查导致了MTHFD1这个全新的抗病毒药物靶点及carolacton这个抗病毒小分子的发现。这个结果也提示我们可以从研究蝙蝠的病毒感染机制中学习到如何应对病毒感染。
据悉，研究团队后续将在动物感染模型上进一步对carolacton及其衍生物的抗病毒功能进行临床前测试，希望能将其作为一种广谱抗病毒药物早日推向临床。MTHFD1相关的基因对病毒的影响及其药物靶向的研究也有望提供更多的候选药物分子。
另外，研究团队前期建立的全基因组筛选系统也将在针对蝙蝠的其它组织细胞，特别是免疫细胞的研究中发挥巨大作用，帮助研究者继续探寻蝙蝠的更多的奥秘。（澎湃新闻）
(选编：洪田）