病毒猎手、疫苗先驱:莫里斯· 希勒曼的传奇人生

文 |  快马加鞭
 
史无前例的新冠病毒全球大流行唤起了人们对疫苗开发的热切期盼。加拿大和中国合作开发疫苗最近更是上了热搜,给两国一年半来因其他事件而趋冷的关系照进了一缕阳光。
在日前的一次新冠病毒疫情新闻发布会上,加拿大首席卫生官谭咏诗 (Dr. Therasa Tam) 和副首席卫生官哈伍德·牛博士(Dr. Howard Njoo)分别用英法和语特别介绍了一个人物,他就是美国微生物学家、疫苗学家莫里斯·希勒曼博士(Dr. Maurice Hilleman)。他一生参与开发过40多种疫苗,独立设计或改进了25种以上的疫苗,创造了一个至今无人企及的记录。
希勒曼博士开发的疫苗包括大家熟知的麻疹、腮腺炎、甲型肝炎、乙型肝炎、脑膜炎、肺炎、流感嗜血杆菌和风疹等疫苗,目前临床上常规推荐给儿童使用的14种疫苗中就有他开发的8种之多! 这些疫苗曾经挽救了数以百万计人的生命,帮助我们这个世界消灭了常见的儿童传染病。 仅麻疹疫苗一项就减少了约一百万例的死亡。
美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福西(Anthony Fauci)评价说,如果单从疫苗学领域来看,希勒曼博士的影响力一骑绝尘、无人望其项背。
难怪加拿大的卫生官专门提起他的名字,他的确是一个了不起的人物!2005年希勒曼博士逝世后,专业杂志BMJ发表了纪念他的专门文章,作者盛赞他是微生物的猎手、病毒学的开拓者、20世纪疫苗领域的领军人物。
                                                                                                                        

莫里斯·希勒曼博士(DR. MAURICE R. HILLEMAN)

 
世界上第一支腮腺炎疫苗的诞生
 
生于上个世纪六七十年代的人们,不少在儿时都可能得过腮腺炎。学龄儿童患了腮腺炎需要呆在家里,有点像现在的保持社交距离,目的主要是减少和避免与同学们的接触。腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的一种传染病,其主要症状包括发烧、肌肉酸痛、头痛、食欲减退、腮帮肿胀、脸部变形等,还有可能诱发脑膜炎、胰腺炎、心肌炎、睾丸炎症等。 希勒曼博士清楚地知道,更为危险的是腮腺炎可能会导致儿童听力受损甚至永久耳聋。
由于科技的进步,历史上常见的许多儿童传染性疾病已经你销声匿迹,当今人们知之甚少,甚至闻所未闻。腮腺炎的控制和预防,在很大程度上要归功于他一个人的工作。这还要从距今57年前春天发生的一件事说起。
1963年3月21日凌晨1点,在制药业巨头默克 (Merck) 工作的希勒曼发现他的大女儿杰里尔·林恩(Jeryl Lynn)咽喉痛了好久就是不见好转,心疼地抚摸女儿的脸颊,看到女儿下颚下方肿胀,经验丰富的希勒曼博士马上意识到女儿患了腮腺炎。 他先是无奈地让女儿躺到床上休息,这是当时人们普遍采用的、而且是唯一的“治疗”方法。少顷,职业的敏感和责任感突然让他灵机一动,他决定应该做点什么,不能就这样坐以待毙。
他迅速穿好衣服,开车20分钟,从实验室取回适当的采样设备和材料, 快速回到家,唤醒了沉睡的女儿,用棉签擦拭她的喉咙后部并将标本浸入盛有培养基的试管中。 然后他开车再次返回实验室将病料冷冻存放起来。后来他用这些病料分离出来了腮腺炎病毒,并在此基础上于1967年成功研制出了腮腺炎疫苗—-人类第一支腮腺炎疫苗从此诞生!疫苗的问世,使腮腺炎在美国的发病率从原来的每年186,000例减少到每年不到1,000例。
最终,在1971年,他又将麻疹(measles)、腮腺炎(mumps)和风疹(rubella)的疫苗放在一起制成了三联苗, 简称M.M.R.,只用两次注射以取代原来的六次注射,使用更加便捷。
今天,知道莫里斯·希勒曼这个名字的人已经不多了。 但是目前美国乃至世界各地95%的少年儿童正在使用的M.M.R.,正是近60年前的那个晚上,希勒曼博士从女儿咽喉拭子收集到的腮腺炎菌株开始的。
 

Jeryl Lynn Hilleman with her sister, Kirsten, in 1967 as a doctor gave her the mumps vaccine developed by their father. 1967年,杰里尔·林恩·希勒曼(左1)陪伴妹妹克尔斯滕接受医生注射由其父亲开发的腮腺炎疫苗。
 
农村成长  执着疫苗开发
 
1919年出生于美国蒙大拿州迈尔斯市,在州东南部平原一个农场长大的希勒曼从小就对微生物学和自然科学感兴趣。大萧条时期,为了帮助家人度过难关,他养成了节俭的习惯和坚韧的性格。 这也为他后来一直保持做事专注、持之以恒打下了基础。大萧条后,他进入蒙大拿州立大学并获得微生物学学士学位。随后继续深造,1944年在芝加哥大学获得微生物学博士学位。
博士毕业后,导师建议他在学术界从事科研工作。而希勒曼认为,学术机构缺乏将科学创新推进市场的资源,科学家有责任把从实验室获得的知识和技能付诸于实践,他觉得自己应该去企业发挥才干。
费城儿童医院传染病部门负责人保罗·奥菲特(Paul Offit),同时也是希勒曼博士的传记作者,评价说:“莫里斯的志向在于制造出有用的东西并将其转化到医学临床上发挥作用、造福于人。 莫里斯的天才在于研发疫苗,他对从疫苗研究到市场开发的所有环节都了如指掌。”

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1944年,希勒曼加入了位于新泽西州新不伦瑞克市的 Squibb&Sons病毒实验室,即现在著名的百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)。当时正是二战末期,在这里他开发了一种针对日本军队生物武器B型脑炎的疫苗,及时地为在太平洋地区作战的美军免疫注射,满足了战场的迫切需要,保证了军队的战斗力。
1948-1957年,希勒曼担任沃尔特·里德陆军研究所(Walter Reed Army Institute of Research)军事医学中心呼吸病部门主任。这期间,他对病毒演化进行了深入研究,确定了病毒突变后可能导致的变化及其相应的疫苗开发对策。 这个概念的引用,对防止1957年香港流感大流行做出了贡献。当研究人员得知该流感是一种新型毒株后,他们迅速提供了4000万剂疫苗,有效地遏制了流感的进一步流行。
1957年末,希勒曼加入默克公司,担任病毒和细胞生物学研究部门的主任。他的许多成就都是在这个阶段取得的。1981年,希勒曼及其团队发明了乙型肝炎疫苗,这个产品目前仍在使用。截止2003年,有150个国家和地区使用这款产品,使乙型肝炎发生率下降了95%。他本人自豪地认为这款疫苗是他一生中开发的所有疫苗中成就最大的单品。
在希勒曼博士的领导下,到1984年,默克公司已经获得了37种疫苗产品许可,另外还有3种新疫苗列入开发计划。
除这些成就外,希勒曼博士还成功地鉴定并分离了多种其它病毒,发现低温条件下腺病毒的复制规律,开展了可能诱发癌症的SV40病毒研究。

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希勒曼65岁时从默克公司主管研发的副总裁位置上退休,担任公司顾问,领导了默克新成立的病毒研究所20年。
他长期担任许多学术界、政府部门、私营机构的顾问,包括美国国立卫生研究院(NIH)艾滋病研究项目评估办公室、世界卫生组织(WHO)等,一生获得了许多荣誉,包括世界卫生组织颁发的特别终身成就奖。
2005年4月11日希勒曼博士因癌症病逝于美国费城。
 
品格谦逊  捍卫科学不让步
 
希勒曼博士工作中个性鲜明。曾在军队研究机构工作的经历铸就了他雷厉风行的工作作风。他就像是一个运筹帷幄、决胜千里的军事指挥官,像管理军事单位一样领导自己的实验室。他是一个意志坚强的人,有强有力的行动能力。1963年取样女儿的腮腺炎病料,坚持四年成功研发出腮腺炎疫苗就是一个鲜活的例证。
在从事基础研究和应用研究的60多年职业生涯中,希勒曼博士赢得了很高的学术声誉和广泛赞誉。但也由于在科学上近乎苛刻的认真,坚决捍卫自己的观点和不留情面的行为,时常在与同行和政府官员打交道中引起别人的不耐烦,甚至冒犯了一些同事。他认为科学不应该被政治化,因为往往是政治而不是科学,决定哪些研究上的突破需要转化到市场上。
福西(Fauci)博士说,所有人都认可希勒曼博士在发现和完善疫苗方面的天才,他罕见地把“精湛的科学知识”和“令人惊奇的实用性”完美地结合了起来。
难能可贵的是,疫苗天才同时还具有谦逊的品格,他的疫苗或发现都没有以自己的名字命名。
 

追求完美  痴迷疫苗安全性
 
疫苗的工作原理是在不引起实际症状的情况下“哄骗”被接种者免疫系统抵抗疾病。因此,好的疫苗是有效性和安全性的统一,开发疫苗“既是一门科学又是一门艺术。”费城儿科医生、希勒曼博士的传记作者保罗·奥菲特博士在《接种疫苗:一个人要战胜世界上最致命的疾病》(2007年版)中说:“这里似乎不存在一个完美公式。”
而希勒曼博士一生都在致力于追求这门科学和艺术的完美统一。
传统疫苗开发的步骤通常是:从病人体液或组织中分离出致病的病原微生物,弄清楚如何使其在实验室中保持存活,然后将其反复通过一系列细胞(通常是鸡胚细胞)传代试验来使其毒性变弱(术语称为“衰减”),直到其不能再在人类体内繁殖,但仍可引发免疫反应为止。
以麻疹疫苗开发为例,希勒曼博士一直痴迷于提高该疫苗的安全性并消除其不良副作用。关于这种病毒的早期工作大部分是在波士顿儿童医院的约翰·恩德斯实验室中完成的,当希勒曼博士开始对其进行研究时,该疫苗仍然经常引起皮疹和发烧等副作用。
他用了四年时间不断改进疫苗,最终生产出了如今仍在使用的安全性更高的莫拉汀菌株(Moraten strain)。一如既往,他又一次成了疫苗“衰减程度更大的终结者”,诠释了“没有最好,只有更好”的执着精神。
后来,希勒曼博士又和儿科医生约瑟夫·斯托克斯博士合作设计了一种方法,通过在一只手臂注射伽玛球蛋白来最大程度地减少副作用,终于使这款疫苗成了麻疹传染病的终结者。

1958年时的希勒曼博士
 
泽被后世  助更多人成功
希勒曼博士生前曾当选为美国科学院院士、医学科学院院士、美国艺术和科学院院士、美国哲学会院士。1988年被时任总统里根授予国家最高科学荣誉—国家科学奖章。获得过WHO特别终身成就奖、玛丽·伍德亚德·拉斯克公共服务奖,萨宾金牌和终身成就奖。
2005年3月,宾夕法尼亚大学医学院、儿童医院和默克公司基金会共同创立莫里斯·希勒曼疫苗学讲席教授职位。
希勒曼博士逝世后,2007年其个人传记出版。
2008年10月15日,默克公司把位于北卡莱罗纳州的疫苗生产厂命名为莫里斯·希勒曼疫苗生产中心。
2016年,反映其生平的记录片《希勒曼:拯救世界儿童的艰巨任务》由医学历史图片公司发行。
2016年,为纪念这位伟大的校友,其母校蒙大拿州立大学设立希勒曼学者项目,教育培养激励后来者“追求卓越,继往开来”。
艾滋病毒的发现者之一罗伯特·加洛(Robert Gallo)曾说过:“如果让我说一个为人类健康贡献巨大的人,而其知名度却比其他任何人都小,那就是莫里斯·希勒曼。 他应该被公认为历史上最成功的疫苗学家。”
如果再多活几年,希勒曼博士也许会有希望获得诺贝尔生理学或医学奖。
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